乙肝新靶点，韩国科研人员发现，CaMKII或AMPK过表达降cccDNA
慢性HBV感染是HCC进展的主要危险因素之一，HCC是全球最常见的导致癌症相关死亡的原发性肝癌类型。以往已发现几种激酶在HCC进展中发挥重要作用并与HBV复制有关。活化的 CaMKII通过增加细胞内钙来抑制肝癌细胞的迁移，从而抑制转移。
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来自Microorganisms，图 4. CaMKII 的过表达通过 AKT/mTOR 信号通路抑制 HBV 复制
乙肝新靶点，韩国科研人员发现，CaMKII或AMPK过表达会降低cccDNA
CaMKII，指Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II，韩国水原亚洲大学医学院微生物学系等研究人员在 Microorganisms上发表了一项研究，研究指向 CaMKII 通过AMPK激活和 AKT/mTOR抑制cccDNA复制HBV，简单来讲，韩国科研人员发现了潜在乙肝和肝癌药物开发新靶点。
研究人员介绍，我们发现HBV复制细胞中 CaMKII 磷酸化降低，这表明HBV复制可以通过抑制 CaMKII 活性来增强HCC进展。此外，CaMKII 和 AMPK 的活性在HBV相关HCC中往往低于配对的非肿瘤组织。
由于 CaMKII 作用于 AMPK 的上游，因此HBV复制细胞中的 AMPK 磷酸化也降低了。与显示激活的 AMPK 抑制HBV复制结果一致，本研究发现激活的和过表达的 AMPK 都抑制了HBV复制。AMPK 下调与HCC增殖有关的发现表明 AMPK 激活剂二甲双胍可以抑制HCC生长。类似于HBV复制细胞中 CaMKII 的下调。
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来自Microorganisms，可见韩国研究人员发表本研究
此外，还发现尽管转染 CaMKII和AMPK的细胞中HBVDNA合成减少，但 HBc蛋白表达与核心颗粒形成没有显著下降。HBc的磷酸化CTD有助于其功能，包括核心颗粒稳定性、pgRNA衣壳化、负链和正链DNA合成以及rcDNA合成。激酶对 HBc CTD的过度磷酸化会中和其正电荷，降低RNA结合能力并导致空衣壳。因此，研究人员假设 CaMKII 或 AMPK的过表达可能调节 HBc蛋白的磷酸化以诱导空衣壳产生，从而减少HBVDNA的合成！
在CaMKII 和 AMPK过表达的HBV复制细胞中发现了cccDNA减少，表明RNA转录也应该减少，导致pgRNA和亚基因组减少 S mRNA水平。然而，在本研究发现，在用 CaMKII 或 AMPK 转染的 HepG2.2.15 细胞中，pgRNA水平没有显著下降。鉴于HepG2.2.15 细胞是HBV复制稳定细胞，这表明 CaMKII 或 AMPK过表达可能不会显著降低 HBV pgRNA水平。
由于目前全球定义的HBV感染彻底治愈，需要从细胞核中消除cccDNA，所以了解cccDNA稳定性的分子机制对于彻底根除HBV是必要的。在本研究中，由于 CaMKII 过表达会降低cccDNA水平，并且 CaMKII α 包含核定位信号 (NLS) ，因此需要进一步研究以确定CaMKII α的细胞内定位及其与cccDNA的间接关联。
研究人员假设过度表达CaMKII 的细胞中HBVRNA水平的降低，是由于cccDNA水平降低，即HBVRNA转录的模板。CaMKII 过表达可能会影响宿主RNA聚合酶 II或转录激活因子或抑制因子的募集，这表明需要评估cccDNA在过表达CaMKII 的HBV复制细胞中的转录活性。因为AMPK过表达会降低cccDNA；HBV感染诱导ROS的积累；并且增加的ROS增强了AMPK 在细胞核中的定位，需要更多研究来探索AMPK的细胞定位及宿主RNA聚合酶 II或转录激活因子或抑制因子在AMPK过表达的HBV复制细胞中的募集。
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小番健康结语：这是一项由韩国水原亚洲大学医学院微生物学系研究人员完成的科学研究进展，研究重在说明，HBV复制抑制CaMKII 激活，CaMKII的过表达通过AMPK/AKT/mTOR信号通路减少HBV复制。研究结论指向过表达 CaMKII 或 AMPK 会降低cccDNA水平，抑制HBVRNA和 RI DNA的合成，这些发现还是蛮重要的，因为这表明 CaMKII 或 AMPK的激活或过表达有可能是治愈HBV感染和HBV相关癌症发生的一种可能方法。
总而言之，研究人员想要说明一件事，发现一个新的潜在乙肝和肝癌创新药开发靶点，即CaMKII 的激活或过表达！研究已发表在微生物学期刊Microorganisms上。这里主要介绍药物发现，从发现到先导化合物确定-动物实验-临床试验-新药上市申请(NDA) 还有很长的路要走。
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